생프렉스, 스위스--(뉴스와이어)--오늘 최초의 허가 후 4상 실제 연구인 프로파일(PROFILE)의 오럴 포스터가 호주에서 열린 제13회 태평양 생식 의학 협회(Pacific Society for Reproductive Medicine, PSRM) 2023년 회의에서 발표되었다. 이 대규모의 전향적, 다국적 연구는 3상 RCT와 유사한 지속적인 임신율로 일상적인 임상 실습에서 레코벨(Rekovelle®[폴리트로핀 델타])의 효과와 안전성을 확인했다.[1-3, 5] 이 연구는 2022년 12월에 내분비학 프론티어(Frontiers of Endocrinology)에 최초로 발표되었다.[5]

프로파일 연구에는 이전에 체외 수정(IVF) 또는 세포질 내 정자 주입(ICSI) 시술을 받은 적이 없는 944명의 여성이 등록했다. 그 결과에 따르면 레코벨을 사용하여 거의 3/4의 여성(74.0%)에서 4~19개의 난모 세포가 채취되었고, 255명의 여성(27.0%)이 이식 후 10~11주에 진행임신(ongoing pregnancy)을 달성했다. 진행임신율은 3상 RCT에서 관찰된 비율과 유사했다.[1-3] 신선 및/또는 냉동 이식 이후 첫 주기 누적 진행임신율은 36.4%였다. 이 연구는 또한 3.9%의 난소과자극증후군(Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS) 발병률을 보여주었으며 대부분의 OHSS 사례는 경증에서 중등도의 강도였고(n=30 [3.2%]) OHSS를 겪은 모든 참가자가 완전히 회복되었다.[5]

프로파일 연구의 수석 조사관을 맡은 브뤼셀 IVF, 생식의학 센터, 브뤼셀 대학병원(Universitair Ziekenhuis Brussel) 및 브뤼셀 자유대학교(Vrije Universiteit Brussel)의 크리스토프 블록킬(Christophe Blockeel) 교수는 “지금까지 레코벨에 대한 RCT(ESTHER-1 및 -2, GRAPE 및 STORK 임상시험)에 2,000명 이상의 환자가 참여했지만, 이들 연구에는 엄격한 포함 및 제외 기준이 있었다. 실제 데이터는 효능 및 안전성 데이터를 모든 환자로 확장한다. 실제로 프로파일에서는 참가자가 임신을 원하고 rFSH에 대한 사용 금기 사항이 없으며 이전에 난소 자극을 경험한 적이 없다는 것 이외에는 거의 제한 사항이 없었다”고 말했다.

레코벨은 허가받은 국가에서 체중과 AMH 수준을 기반으로 승인된 알고리즘을 사용하여 계산되는 개인화된 일일 고정 투여량을 사용하는 유일한 OS용 rFSH이다. AMH는 난소 반응을 예측하는 데 사용되는 바이오마커이다.[6] 프로파일에서 의사는 거의 모든 참가자(95%)에 레코벨 투여량 알고리즘을 사용했지만, 일부는 처방된 시작 용량을 약간 조정하거나 임상적 요인에 따라 OS 동안 용량을 조정했다. 약물이상반응(Adverse Drug Reactions, ADR)은 시작된 모든 OS 주기에 대해 모니터링되었으며, 치료 및 연구 중단으로 이어지는 ADR 수는 낮았다(n=4).

“페링은 혁신적인 불임 치료법을 개발하여 모든 형태와 크기의 건강한 가족을 만드는 데 헌신하고 있다. 우리는 치료의 연구 및 개발 전반에 걸쳐 인사이트를 찾기 위해 최선을 다하고 있으며, 실제 임상 실습에 대한 관찰 연구에서 레코벨이 RCT와 유사하거나 더 높은 진행임신율을 통해 그 효과를 확인했다는 것은 매우 고무적”이라고 페링 제약의 수석 부사장 겸 생식의학 및 산모 건강 책임자인 크리스티나 로이드(Christina Lloyd)는 말했다.

프로파일 연구 소개

프로파일(PROFILE: Prospective(전향적) 다중 센터 비간섭 연구로 Rkovelle(레코벨)의 사용 패턴을 in vitrO Fertilisation(체외 수정) 또는 Intracytoplasmic(세포질 내) 정자 주입 시술을 받은 여성에서 일반적인 clinicaL PracticE(임상 실습)을 통해 평가함) 연구에서 1,258명의 여성이 2018년 3월부터 2020년 10월 사이에 선별 검사를 받았고, 1,013명이 포함 및 제외 기준을 충족했다. 레코벨이 허가를 취득한 호주, 오스트리아, 벨기에, 캐나다, 독일, 이탈리아, 네덜란드, 폴란드, 스페인 및 영국 전역의 34개 전문 난임 클리닉에서 총 944명의 참가자가 첫 번째 OS 주기를 시작했다. 1차 종점은 일일 투여 시작, 치료 일수, 제품 특성 요약(라벨별)에 따른 승인된 투여 일정과의 편차, 투여 알고리즘 사용 등을 포함한 폴리트로핀 델타의 실제 치료 패턴, 그리고 OS 동안 GnRH 프로토콜, 난포 성숙 및 황체기 지원의 유발 방법과 같은 다른 치료법 사용이었다. 2차 종점에는 주기 취소, 주기 1의 임신 결과, 시작된 모든 주기에 대한 OHSS 및 기타 ADR이 포함되었다. 참가자는 레코벨로 최대 3개의 OS 주기를 시작할 수 있었지만, 코로나19 팬데믹으로 연구가 조기에 종료되어 많은 불임 클리닉이 문을 닫거나 축소된 서비스를 제공했기 때문에 유용성 및 효과 데이터는 주기 1에 대해서만 분석되었다.

레코벨의 실제 사용 패턴

이 연구는 IVF 또는 ICSI를 시도하고 있는 OS 경험이 없는 18세 이상의 여성에서 폴리트로핀 델타의 실제 사용 패턴, 효과 및 안전성 프로필을 관찰하는 것을 목표로 했다. 연구 중에 수집된 데이터에 따르면 대부분의 참가자는 용량 편차 없이 승인된 라벨에 지정된 대로 레코벨을 투여받았다. 프로파일 연구에서 거의 모든 환자(95%)는 알고리즘을 사용하여 시작 용량을 계산했지만, 일부 의사는 임상적 요인에 따라 OS 주기 동안 처방된 시작 용량을 약간 조정했다. “우리는 의사들이 정말 투약 알고리즘을 사용하고 있는지 알고 싶었고 대답은 ‘예’이다. 대다수가 사용했다. 이것은 레코벨이 실전에서 사용되고 있으며 의사들이 승인된 국가에서 알고리즘을 사용하는 상황을 제대로 반영한다고 생각한다”고 블록킬 교수는 말했다. 프로파일 연구에서 폴리트로핀 델타의 평균 총 투여량은 무작위 임상 시험에서 관찰된 것보다 약간 더 높았는데, 이는 참가자의 체중과 AMH 수준의 차이를 반영한다.[1-5] 프로파일 연구에는 체중 또는 AMH 수준에 대한 등록 제한이 없었으며 전체 연구 모집단의 평균 체중이 더 높았고 RCT 집단보다 중간 AMH 수준이 낮거나 비슷했다.[1-3,5]

약물 이상 반응

시작된 모든 OS 주기(참가자 944명에 대해 1,130주기)에 대해 ADR을 모니터링했다. 49명의 참가자(5.2%)가 58건의 ADR을 보고했다. 치료 및 연구 중단으로 이어진 ADR의 수는 적었다(여섯 가지 이상 반응을 경험한 네 명의 참가자: OHSS, n=2건, 구토, n=1건, 두통 n=1건, 발진 n=1건 및 조기 배란 n=1건). 가장 빈번한 ADR은 모든 등급의 난소과자극증후군(OHSS; n=37[3.9%])이었으며 이는 RCT ESTHER-1의 첫 번째 주기 동안 레코벨 군의 OHSS 발생률(3.5%)과 유사했다.[1] 프로파일 연구에서 대부분의 OHSS 사례는 경증 또는 중증의 강도(n=30 [3.2%])였으며 OHSS를 겪은 모든 참가자가 완전히 회복되었다.

레코벨(폴리트로핀 델타) 소개

레코벨은 예측 가능한 난소 반응을 위해 설계된 승인된 투여 알고리즘을 갖춘 인간 rFSH이다.[7] 이는 인간 세포주(PER.C6® 세포주)에서 유래한 최초의 rFSH이다. 레코벨은 다른 기존 rFSH 생식샘자극호르몬과 구조적 또는 생화학적으로 구별된다.[7, 8] 레코벨은 IVF 또는 ICSI와 같은 보조 생식 기술(Assisted Reproductive Technologies, ART)의 도움을 받는 여성의 다발성 난포 발달 유도를 위해 OS에 사용하도록 특정 시장에서 승인되었다. 레코벨의 개인화된 투여량은 여성의 AMH 수준과 체중을 기준으로 승인된 알고리즘을 사용하여 결정된다.[7-9] AMH는 난소 저장량을 평가하는 데 사용되는 바이오마커이며 난소 반응을 예측하는 데 도움이 될 수 있다.[6] 레코벨 투여량은 로쉐(Roche)의 일렉시스 AMH 플러스(ELECSYS AMH Plus) 면역측정법, 베크만쿨터(Beckman Coulter)의 액세스 AMH 어드밴스드(ACCESS AMH Advanced) 또는 후지레비오(Fujirebio)의 룸펄스 G AMH(LUMIPULSE G AMH)를 사용하여 측정한 AMH 수준을 기반으로 해야 한다.[7] 레코벨은 모든 시장에서 승인된 것은 아니다.

페링 제약 소개

페링제약(Ferring Pharmaceuticals)은 전 세계 사람들이 가족을 이루고 더 나은 삶을 살 수 있도록 돕는 일에 헌신하는 연구 중심의 전문 바이오 제약 그룹이다. 스위스 생프렉스에 본사를 둔 페링은 생식의학 및 산모 건강, 위장병학 및 비뇨기과 전문 분야의 선두 주자이다. 페링은 50년 이상 산모와 아기를 위한 치료법을 개발해 왔으며 임신부터 출산까지의 치료법을 다루는 포트폴리오를 보유하고 있다. 1950년에 설립된 민간 소유의 페링은 전 세계적으로 7,000명 이상의 직원을 고용하고 있다. 이 회사는 50여 개국에서 자회사를 운영하고 있으며 100여 개국에서 제품을 판매하고 있다.

웹사이트: www.ferring.com, 팔로우: 트위터, 페이스북, 인스타그램, 링크트인 및 유튜브.

참고문헌

[1] 니보에 안데르센 A(Nyboe Andersen A), 넬슨 SM(Nelson SM), 파우저 BC(Fauser BC), 가르시아 벨라스코 JA(Garcia-Velasco JA), 클라인 BM(Klein BM), 아르세 JC(Arce JC) 외, 체외 수정을 위한 개인화된 난소자극 대 기존 난소자극: 다기관, 무작위, 통제, 평가자 맹검, 3상 비열등성 시험(Individualized versus conventional ovarian stimulation for in vitro fertilization: a multicenter, randomized, controlled, assessor-blinded, phase 3 noninferiority trial) Fertil Steril. 2017년 2월,107(2):387-96 e4. PubMed PMID: 27912901. Epub 2016/12/04.

[2] 챠오 J(Qiao J), 장 Y(Zhang Y), 량 X(Liang X), 호 T(Ho T), 황 HY(Huang HY), 김 SH(Kim SH) 외, 아시아인 IVF/ICSI 환자의 난소자극을 위한 개인화된 투여 요법에서 폴리트로핀 델타를 임상적으로 검증하기 위한 무작위 대조 시험(A randomised controlled trial to clinically validate follitropin delta in its individualised dosing regimen for ovarian stimulation in Asian IVF/ICSI patients). Hum Reprod. 2021년 6월, 28;36(9):2452-62. PubMed PMID: 34179971. Epub 2021/06/29.

[3] 이시하라 O(Ishihara O), 아르세 JC(Arce JC), 일본 폴리트로핀 델타 3상 시험 G. 개인화된 폴리트로핀 델타 투약은 일본 IVF/ICSI 환자의 OHSS 위험을 감소시킴: 무작위 대조 시험(Japanese Follitropin Delta Phase 3 Trial G. Individualized follitropin delta dosing reduces OHSS risk in Japanese IVF/ICSI patients: a randomized controlled trial). Reprod Biomed Online. 2021년 5월, 42(5):909-18. PubMed PMID: 33722477. Epub 2021/03/17.

[4] 보쉬 E(Bosch E), 헤이브록 J(Havelock J), 마틴 FS(Martin FS), 라스무센 BB(Rasmussen BB), 클라인 BM(Klein BM), 매나에츠 B(Mannaerts B) 외, IVF를 위한 반복 난소자극에서 폴리트로핀 델타: 평가자 맹검 3상 안전성 통제 시험(Follitropin delta in repeated ovarian stimulation for IVF: a controlled, assessor-blind phase 3 safety trial). Reprod Biomed Online. 2019년 2월, 38(2):195-205. PMID: 30594482. Epub 2018/12/14.

[5] 블록킬 C(Blockeel C), 그리징거 G(Griesinger G), 라고 R(Rago R), 라슨 P(Larsson P), 손데레거 YLY(Sonderegger YLY), 리비에르 S(Rivière S) 외. 일상적인 임상 실습에서 폴리트로핀 델타의 사용 패턴, 효과 및 안전성 평가를 위한 전향적 다기관 비간섭 실제 연구(프로파일 연구)(Prospective multicenter non-interventional real-world study to assess the patterns of use, effectiveness and safety of follitropin delta in routine clinical practice (the PROFILE study)). Frontiers in Endocrinology. 2022년 12월, 22;13:992677. PMID: 36619578.

[6] 아르세 JC(Arce JC), 라 마르카 A(La Marca A), 미르네르 클라인 B(Mirner Klein B), 니보에 안데르센 A(Nyboe Andersen A), 플레밍 R(Fleming R). 생식샘자극호르몬 분비 호르몬 길항제 주기의 항뮬러관 호르몬: 양호한 예후 환자의 난소 반응 및 누적 치료 결과 예측(Antimullerian hormone in gonadotropin releasing-hormone antagonist cycles: prediction of ovarian response and cumulative treatment outcome in good-prognosis patients). Fertil Steril. 2013년 5월, 99(5):1644-53. PubMed PMID: 23394782. Epub 2013/02/12.

[7] 폴리트로핀 델타(레코벨) 제품 특성 요약(Follitropin Delta (Rekovelle) Summary of Product Characteristics). 발행일 2016년. 2016년 12월 12일에 승인되었으며 2022년 3월에 EMA 웹사이트에 마지막으로 업데이트됨. 출처: https://www.ema.europa.eu/en/documents/productinformation/rekovelle-eparproduct-information_en.pdf [2023년 3월 액세스].

[8] 올슨 H(Olsson H), 샌드스트롬 R(Sandstrom R), 그룬데마르 L(Grundemar L). 비인간 세포주 rFSH와 비교한 인간 세포주에서 유래된 재조합 난포 자극 호르몬(rFSH)의 상이한 약동학적 및 약력학적 특성(Different pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of recombinant follicle-stimulating hormone (rFSH) derived from a human cell line compared with rFSH from a non-human cell line). J Clin Pharmacol. 2014 11월, 54(11):1299-307. PubMed PMID: 24800998. Epub 20140521.

[9] 아르세 JC(Arce JC), 안데르센 AN(Andersen AN), 페르난데스-산체스 M(Fernandez-Sanchez M), 비스노바 H(Visnova H), 보쉬 E(Bosch E), 가르시아-벨라스코 JA(Garcia-Velasco JA) 외. 재조합 인간 난포 자극 호르몬에 대한 난소 반응: 체외 수정/세포질 내 정자 주입을 받는 여성 대상 무작위, 항뮬러관 호르몬 층화, 용량 반응 시험(Ovarian response to recombinant human follicle-stimulating hormone: a randomized, antimullerian hormone-stratified, dose-response trial in women undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection). Fertil Steril. 2014년 12월, 102(6):1633-40 e5. PubMed PMID: 25256937. Epub 2014/09/27.

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